Resumos

INVESTIGAÇÃO

Associação entre acrocórdons e resistência à insulina

Andréia de Almeida Tamega^I; Adriana Milanezi Pinheiro Aranha^II; Marcelo Massaki Guiotoku^III; Luciane Donida Bartoli Miot^IV; Hélio Amante Miot^V

^IDermatologista; mestranda em Patologia da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (FMB-Unesp) - Botucatu (SP), Brasil

^IINutricionista colaboradora do Departamento de Dermatologia e Radioterapia da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (FMB-Unesp) - Botucatu (SP), Brasil

^IIIResidente do Departamento de Dermatologia e Radioterapia da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (FMB-Unesp) - Botucatu (SP), Brasil

^IVDermatologista do Departamento de Dermatologia e Radioterapia da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (FMB-Unesp) - Botucatu (SP), Brasil

^VProfessor assistente doutor do Departamento de Dermatologia e Radioterapia da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (FMB-Unesp) - Botucatu (SP), Brasil

^{Endereço para correspondência} Endereço para correspondência: Hélio Amante Miot Departamento de Dermatologia e Radioterapia da FMB-Unesp, s/n, Campus de Rubião Jr 18618-000 Botucatu - SP Telefax: (14) 3882-4922 E-mail: heliomiot@fmb.unesp.br

RESUMO

FUNDAMENTOS: Acrocórdons são lesões dermatológicas comuns na população e estão associados ao diabetes mellitus, à obesidade, à resistência insulínica e à aterosclerose. A identificação precoce de pacientes com resistência insulínica pode ter papel preventivo primário.

OBJETIVO: Avaliar a associação entre presença de acrocórdons cervicais ou axilares e resistência insulínica.

MÉTODOS: Estudo transversal com pacientes dermatológicos adultos atendidos em hospital universitário. Casos foram definidos como portadores de mais de cinco acrocórdons cervicais e/ou axilares. A resistência insulínica foi estimada pelo índice HOMA-IR. Resultados foram ajustados pelas demais covariáveis de risco para resistência insulínica conhecidos, a partir de regressão logística múltipla.

RESULTADOS: Avaliaram-se 98 casos e 103 controles, que não diferiram entre si quanto à idade ou ao gênero. Acrocórdons se associaram diretamente aos valores de HOMA-IR (Odds Ratio = 1,4), hipertrigliceridemia e índice de massa corpórea, independentemente do ajuste por diabetes mellitus, idade, fototipo, gênero, história de diabetes mellitus familiar e relação cintura/quadril. Níveis qualitativamente elevados de HOMA-IR (> 3,8) também evidenciaram associação significativa (Índice de probabilidade = 7,5).

CONCLUSÕES: Presença de múltiplos acrocórdons se associou à resistência insulínica, independentemente dos demais fatores de risco.

Palavras-chave:Diabetes Mellitus; Estudos transversais; Obesidade; Resistência à insulina

INTRODUÇÃO

Acrocórdons (skin tags) representam os tumores cutâneos fibroepiteliais mais comuns; são pólipos benignos adquiridos que surgem nas dobras naturais da pele, como as regiões cervical, axilar, inguinal, crural, perineal, inframamária, as pálpebras e o sulco interglúteo.^1,2 São pápulas pedunculadas e amolecidas que se protruem a partir da superfície da pele (Figura 1). Únicas ou múltiplas, elas variam entre 2mm e 10mm, com tendência a crescimento progressivo, sem involução espontânea. São normocrômicas ou hipercrômicas e, apesar de assintomáticas, são queixas frequentes no consultório dermatológico por razões estéticas ou, ainda, por traumatismo nas roupas ou jóias.^1-3 Em 2006, de acordo com a região do País, estimou-se que de 0,9% a 1,2% dos diagnósticos em consultas dermatológicas no Brasil se referiam a acrocórdons.⁴ Estes são extremamente comuns na população adulta maior que 40 anos (46%), aumentando sua incidência entre os idosos (59% aos 70 anos).³ Apresentam componente familiar, mas o padrão genético de segregação não foi ainda definido, assim como os aspectos étnicos, não havendo predileção por gênero. Associa-se à gravidez, à acromegalia, aos pólipos intestinais (sintomáticos), à dislipidemia, à obesidade, ao diabetes mellitus (DM), à aterosclerose e a várias síndromes: ovários policísticos, Birt-Hogg-Dubé e Cowden. O ácido desoxirribonucléico (DNA) do human papillomavirus (HPV) foi evidenciado em 88% das lesões de acrocórdons.^5-9 Variações hormonais estrogênicas e hormônios tróficos, como IGF-1 (insulin-like growth factor-1), insulina, TGFα (transforming growth factor-α) e fator de crescimento epidérmico (EGF), estão envolvidos na gênese e no desenvolvimento dos acrocórdons.^8-10

A resistência periférica à insulina (RI) é alteração metabólica sistêmica que tem importante impacto na mortalidade geral da população, favorecendo eventos cardiovasculares e certas neoplasias malignas. A RI constitui o elemento central da síndrome metabólica (síndrome X), que afeta 20% a 30% das pessoas em países industrializados e se associa a fatores de risco para a aterosclerose, como o DM tipo II, a hipertensão arterial sistêmica, a obesidade (abdominal) e a dislipidemia. Ademais, a RI representa, com o tabagismo, o alcoolismo e a violência no trânsito, um dos fatores modificáveis mais importantes para a promoção da saúde e a redução geral da mortalidade populacional.^11-13

Tendo-se em vista que a RI se desenvolve antes do aparecimento e da possibilidade de detecção das doenças associadas, a identificação e o tratamento precoces desses pacientes podem exercer importante papel preventivo primário, incentivando a mudança do estilo de vida e o tratamento específico.

Há diversas manifestações cutâneas que se associam à RI, como pseudoacantose nigricans, hirsutismo, acne, hidradenite supurativa, oleosidade, alopecia, papilose digital e acrocórdons.^13-15

Pode-se estimar a RI a partir do teste oral de tolerância à glicose, da curva glicêmica, dos índices que comparam a produção de insulina basal e a glicemia de jejum, como os índices HOMA-IR (homeostatic model assessment) e Quick, além dos elementos fenotípicos, como o índice de massa corporal (IMC) e a medida da relação cintura/quadril. O índice HOMA-IR é largamente utilizado em testes clínicos e se baseia no produto da glicemia de jejum e insulina basal.^16,17

Ainda não foi estudada a associação entre múltiplos acrocórdons e RI na população brasileira, e esse é o objetivo deste estudo.

CASUÍSTICA

Estudo transversal com 201 pacientes adultos, esclarecidos e concordantes, do ambulatório de dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu (FMB-Unesp), no período de fevereiro de 2008 a fevereiro de 2009.

Definiram-se os casos como os portadores de mais de cinco acrocórdons cervicais ou axilares; os controles abrangeram os demais pacientes dermatológicos sem nenhuma lesão no momento do exame e sem história de exérese prévia de acrocórdons. Excluíram-se pacientes que referiam: acromegalia, feocromocitoma, hemocromatose, síndrome de Cushing e glucagonoma.

Todos os pacientes foram entrevistados e examinados individualmente, e o mesmo investigador mediu suas variáveis antropométricas. Os exames laboratoriais (glicemia de jejum e insulina basal) foram colhidos no mesmo laboratório. A principal variável independente foi o índice HOMA-IR e a variável dependente da pesquisa foi a presença de acrocórdons cervicais e axilares.

A associação entre os grupos foi avaliada, inicialmente, por modelo bivariado e depois ajustada pelas covariáveis: idade, gênero, fototipo, relação cintura/quadril, índice de massa corpórea, presença de pseudoacantose nigricans, DM, DM familiar, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, glicemia, insulina basal e HOMA-IR, a partir de um modelo de regressão logística múltipla condicional. O DM, a hipercolesterolemia e a hipertrigliceridemia foram definidos nos pacientes que referiram tais diagnósticos ou que apresentaram exames em jejum prévios ou atuais, no laboratório da instituição, com níveis maiores que: glicemia de 126 (mg/dl), colesterol total e triglicerídeos de 200 (mg/dl), valores considerados normais para as referências do laboratório utilizado.

Compararam-se as frequências das variáveis categóricas pelos testes do qui-quadrado (de tendência, se indicado) e Fisher. Variáveis contínuas foram descritas como médias ou medianas e comparadas pelos testes t de Student, Mann-Whitney e Kruskal-Wallis. Estimou-se a normalidade das distribuições pelo teste de Shapiro-Wilk e construiu-se o modelo logístico multivariado a partir de algoritmo de inclusão sequencial (stepwise forward) das covariáveis que influenciaram a verossimilhança, com significância inferior a 0,3 em cada passo. Estimou-se a associação entre as variáveis a partir do Odds Ratio (OR) e de seu intervalo de confiança de 95% (IC 95%).

A amostragem foi determinada a partir de um pré-teste com 50 casos e 50 controles, satisfazendo um poder de 0,9 e nível alfa de 0,01 para a comparação bivariada das proporções dos níveis de HOMA-IR alterados, e foi ampliada para incluir mais de cinco casos para cada covariável de ajuste no modelo logístico final.

Realizou-se a tabulação e a análise dos dados pelos software MS Excel 2003 e SPSS 17.¹⁸ Considerouse significativo o valor de p < 0,05 bicaudal.

RESULTADOS

Entrevistaram-se 98 casos e 103 controles. Nenhum paciente se recusou a participar do estudo, entretanto, somente 133 deles (66,2%) realizaram a coleta de exames laboratoriais. Os pacientes que não coletaram os exames laboratoriais não diferiram dos que coletaram quanto ao grupo (casos e controles), gênero, idade e IMC, o que não impactou a validade interna do estudo. Além disso, a amostra de 61 casos e 72 controles que coletaram os exames contemplou as necessidades estabelecidas previamente. A tabela 1 demonstra as frequências das variáveis e a análise bivariada entre casos e controles.

Acrocórdons cervicais ocorreram em 85,7% dos casos, axilares, em 62,2% e, em 28,6%, outras topografias. Houve concomitância entre lesões cervicais e axilares em 53,1% dos casos.

O gênero feminino prevaleceu em ambos os grupos e as idades foram características de pacientes adultos entre 30 e 70 anos. Identificou-se prevalência de fototipo mais claros entre os controles, indicando a necessidade de ajuste posterior na análise multivariada.

O grupo portador de acrocórdons se associou primariamente e de forma direta ao IMC, à relação cintura/quadril, ao DM, à hipertrigliceridemia, à presença de pseudoacantose nigricans, aos níveis de glicemia, insulina e HOMA-IR (quantitativo e qualitativo). A forma mais identificada de pseudoacantose nigricans, em ambos os grupos, foi a axilar; entretanto, o acometimento cervical foi o mais associado à presença de acrocórdons.

A análise multivariada corroborou o achado de maiores níveis de HOMA-IR entre os casos, demonstrando associação independente do ajuste das covariáveis (Tabela 2). Manteve-se significativa a associação entre acrocórdons e IMC, hipertrigliceridemia e história de DM familiar.

Quando considerado apenas o valor qualitativo de HOMA-IR (> 3,8), observou-se elevação em 31,1% dos casos e 2,8% dos controles, o que reiterou a associação positiva das variáveis. O OR ajustado por idade, fototipo, gênero, DM, IMC, relação cintura/quadril, DM familiar e hipertrigliceridemia foi de 7,5 (IC 95% 1,38 a 40,9; p < 0,02).

A análise comparativa dos pacientes com acrocórdons cervicais, axilares ou de ambos os locais não revelou diferenças quanto à estimativa do HOMA-IR (p > 0,3).

DISCUSSÃO

Identificou-se associação independente entre a presença de mais de cinco acrocórdons e a elevação de 1,4 unidades do índice HOMA-IR em pacientes dermatológicos. A significância da associação com IMC e hipertrigliceridemia encontrada neste estudo fortalece o conceito de que acrocórdons podem representar um marcador de resistência insulínica.

Gênero masculino e idade são outros fatores de risco conhecidos que não se confirmaram nessa amostra, assim como foi contraditória a maior frequência de história familiar de DM entre os controles. Tais elementos precisam ser investigados em outros estudos, bem como a possibilidade de viés de memória.

A síndrome metabólica é uma alteração sistêmica que promove diversas alterações tróficas no organismo. Em estudo de base hospitalar envolvendo 118 pacientes com acrocórdons, identificou-se RI ou DM em 40,6% deles. ¹⁹ Neste trabalho, como se avaliou uma população ambulatorial normal, a prevalência geral de níveis elevados de HOMA-IR foi baixa, porém, com tendência a valores mais elevados entre os casos.

A maior associação com insulinemia do que com glicemia de jejum, como se constatou no presente estudo, foi também observada por Norris e col.²⁰ e reforça o argumento de que acrocórdons podem representar, com pseudoacantose nigricans, marcadores de RI antes do surgimento de doenças decorrentes da síndrome hipermetabólica, uma vez que apenas 15% dos pacientes com RI não apresentam manifestações cutâneas.⁹

A insulina é um hormônio promotor de crescimento tecidual que estimula a captação de glicose pelos tecidos em uma intensidade variável entre diferentes indivíduos. Quando existe RI, as células respondem menos à ação desse hormônio. Em compensação, o pâncreas passa a produzir maiores quantidades de insulina.^1,9,21 O hiperinsulinismo promove aumento do IGF-1 e redução da IGFBP-3 (insulin-like growth factor-binding protein 3), a qual é um dos ligantes do receptor nuclear de retinóide X tipo α (RXRα), responsável pela transcrição de genes antiproliferativos. Tanto o hiperinsulinismo como o aumento do IGF-1 induzem diretamente o crescimento epitelial e fibroblástico a partir da ativação de receptores, podendo justificar a prevalência de acrocórdons e pseudoacantose nigricans nesses grupos.¹

Barghava e Mathur observaram associação entre múltiplos acrocórdons, pseudoacantose nigricans, queratoses seborreicas, obesidade e intolerância à glicose e sugeriram que isso representa uma síndrome decorrente da secreção de fatores de crescimento tecidual.^22,23

A alta prevalência de acrocórdons entre acromegálicos reforça a importância de fatores de crescimento na gênese e no desenvolvimento dessas lesões, visto que tais pacientes expressam maiores níveis de insulina, hormônio do crescimento (GH) e IGF-1.²⁴

Observou-se, igualmente, maior marcação de receptores de EGF no epitélio de acrocórdons entre portadores de síndrome do nevo displásico, aventando-se que essa expressão tecidual poderia ser induzida, ainda, por outros fatores de crescimento tecidual circulantes, além do IGF-1 e da insulina. Entretanto, níveis de fatores de crescimento, como o GH, não foram investigados, até o momento, entre pacientes saudáveis portadores de acrocórdons, tampouco nos portadores de síndrome do nevo displásico.²⁵

A coloração dos acrocórdons não foi associada a nenhuma característica clínica e é provável que reflita aspectos relacionados à pigmentação constitucional.^1,9 Em um estudo indiano²² e em outro israelense,²⁶ a maioria dos acrocórdons foi referida como hipercrômicos, o que não se observa em estudos ocidentais.

Assim como evidenciado neste estudo, outros autores associaram acrocórdons a fatores de risco cardiovasculares, como a dislipidemia e a obesidade, apontando para um risco maior de doença aterosclerótica.^22,27 Outras alterações relacionadas à RI incluem a hiperuricemia, níveis elevados do inibidor do ativador do plasminogênio 1, aumento do IGF-1 e maior quantidade de partículas pequenas de LDL, fatores que também se associam à aterosclerose coronariana.^12,28 Há diversos achados dermatológicos que se relacionam especialmente à aterosclerose. Nesse sentido, acrocórdons também deveriam ser investigados, o que poderia colaborar com a estratificação de risco da população.²⁹

Outros estudos que avaliaram pacientes com acrocórdons identificaram alterações do metabolismo da glicose entre 28% e 81% dos pacientes, dependendo da população estudada, o que se correlaciona com os 41% encontrados na presente casuística.^7,19,22,27

Alguns autores correlacionaram o número total de acrocórdons com níveis de glicemia de jejum e com IMC, porém, essas relações ainda permanecem controversas.^{1,7,9,20,26,27}

A topografia das lesões não prediz alteração do metabolismo de carboidratos, como foi evidenciado neste estudo; no entanto, mulheres apresentaram mais lesões inframamárias do que homens, o que deve ocorrer pela proeminência das mamas.^{1,7,9,20,26,27}

Em outro estudo,⁹ múltiplos acrocórdons predisseram RI com mais sensibilidade do que a presença de pseudoacantose nigricans. O desenho deste trabalho não permitiu essa comparação em relação à RI, pois a presença de mais de cinco acrocórdons foi o fator de seleção dos pacientes (variável dependente); contudo, acrocórdons se mostraram marcadores de RI independentemente da presença de pseudoacantose nigricans.

Pacientes adultos com acrocórdons devem ser alertados para o risco de desenvolver RI, hipertrigliceridemia, sobrepeso e, possivelmente, DM e as complicações cardiovasculares associadas, como infarto agudo do miocárdio, doença cerebrovascular, doença arterial periférica, disfunção erétil, declínio cognitivo, esteatose hepática e doença renovascular. Além disso, a RI tem sido associada ao desenvolvimento de neoplasias malignas como adenocarcinoma de cólon, mama, endométrio, rim, esôfago, próstata, o que pode se justificar pelos maiores níveis de fatores de crescimento tecidual desses pacientes.^11,30 No entanto, ainda não há pesquisas comparando a presença de acrocórdons e tais desfechos específicos.

Uso de medicamentos, doenças crônicas, atividade física, dieta e estado nutricional são fatores que podem influenciar diretamente a estimativa pontual da RI pelo índice HOMA-IR e não podem ser controlados adequadamente em estudos transversais. Por outro lado, a dimensão da associação entre RI e acrocórdons observada neste trabalho e corroborada pela literatura, mantida mesmo após ajuste pelas variáveis de confusão, além da identificação entre os casos de outros marcadores de RI, como IMC, DM e obesidade abdominal, não apoia a ideia de que a associação tenha ocorrido ou tenha sido marcadamente influenciada por esse viés.

Outro elemento que merece destaque é que os valores de referência do HOMA-IR não são consensuais na literatura, variando de 2,7 a 8,2, de acordo com características étnicas, IMC e idade. Os dados deste estudo foram testados para os diferentes pontos de corte e mostraram significância em todos os níveis. No laboratório da instituição, adota-se o limite de 3,8, empregado aqui. Por outro lado, a identificação da associação entre acrocórdons e níveis quantitativos de HOMA-IR ajustados para idade e IMC minimiza o viés advindo da adoção de pontos de corte específicos.

Há carência de estudos de base populacional que caracterizem os acrocórdons, seus aspectos clínicos e laboratoriais, a história natural, os elementos prognósticos, além de possíveis particularidades étnicas e culturais. Sua associação com RI, além de corroborar o conhecimento sobre a fisiopatogênese da doença, deve incentivar a realização de outras investigações com casuística mais expressiva, que permita a ponderação de outras variáveis, a fim de precisar a estimativa de risco e a estratificação de populações. Estudos prospectivos possibilitariam mensurar, ainda, índices de mortalidade geral e específica. Da mesma forma, é importante explorar o significado de acrocórdons em diferentes topografias corporais, número e cor, além do impacto das medidas de modificação (farmacológicas ou não) da RI na sua gênese.

CONCLUSÃO

Em pacientes ambulatoriais dermatológicos, a presença de múltiplos acrocórdons se associou à resistência insulínica, ao sobrepeso e à hipertrigliceridemia, independentemente dos demais fatores de risco conhecidos.

Recebido em 30.07.2009.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 18.12.2009.

Conflito de interesse: Nenhum

Suporte financeiro: Nenhum

* Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia e Radioterapia da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (FMB-Unesp) - Botucatu (SP), Brasil.

Datas de Publicação

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